Нобелова награда за медицину или физиологију 2023

Нобелова награда за медицину или физиологију ове године додељена је за „Открића у вези са модификацијама нуклеозидних база које су омогућиле развој иРНК вакцине против COVID-19“ научницима Каталин Карико и Друу Вајсману. Први радови о сазнањима о употреби нуклеинских киселина у имунизацији на мишевима датира из 1990-их година. Предности које су забележене у односу на до тада конвенционалне вакцине су да је њихова производња једноставнија, јефтинија, пружају широку могућност измена, односно измена циљаних антигена, као и да активирају и целуларну имуност (CD8+ Т-ћелије). Испрва се сматрало да би ДНК вакцине биле боље за хуману примену, али су резултати ин виво истраживања примене на животињама у односу на хуману популацију били незадовољавајуће. Иако стабилнији молекул, ДНК свакако да би морала да буде спроведена кроз целуларну и једарну мембрану, у односу на иРНК чије испољавање се обавља у цитоплазми, те се стога прешло на РНК као боље решење. Такође, РНК нема способност интеграције у геном домаћина па се сматра безбедном за примену. Следећи циљ био је адекватан транспорт РНК у ћелије. Најпре су коришћени аденовирусни вектори; међутим, како се развијао имунски одговор и на протеине носача, то није било адекватно за дугорочну примену. Вектор је честица, најчешће вирусног порекла, која садржи капсид без оригиналног генома, који је замењен синтетском РНК/ДНК од интереса. Тиме је омогућено везивање капсида за ћелију и унос жељеног генетичког материјала без ризика од настанка болести коју вирус чији је капсид изазива. Затим су апликоване чисте РНК, али су оне биле нестабилне и брзо разграђене. Најадекватнија је била примена катјонских липозомалних везикула које су градиле стабилан комплекс са негативно наелектрисаном РНК. Међутим, код људи је овај метод изазивао нежељене ефекте и долазило је до дејонизације липида при физиолошкој pH. Уследила је оптимизација липидних нанопартикула од 4 компоненте: катјонски липид, помоћни липид, холестерол и полиетилен гликол. Карико и Вајсман су управо ову методу користили за вакцину против COVID-19, јер индукује синтезу IL-6 уз додатак хемаглутинина вируса инфлуенце који индукује CD4+ Т-ћелије и тиме појачава хуморални одговор. Карико и Вајсман су 2005. године испитивали утицај РНК са модификованим базама на хумане дендритске ћелије (in vitro). Најпотентнија је била замена уридина n1-метил-псеудоуридином (m1ψ) која је повећала индукцију синтезе цитокина и потентнију синтезу антигена, а такође повећава стабилност РНК. Већина РНК које се користе у вакцинама су двоструког ланца (double stranded RNA - dsRNS) које се добијају in vitro транскрипцијом и пречишћавањем HPLC-ом (high-performance liquid chromatography) или целулозним филтерима. Фармацеутске компаније су 2010. године почеле рад на производњи иРНК вакцина против тумора и различитих вирусних инфекција (Зика вирус, ХИВ-1, RSV, MERS-CoV, SARS-CoV-2). Пандемија COVID-19 је убрзала како секвенцирање генома SARS-CoV-2 вируса, тако и развој иРНК вакцина која су одобрене за годину дана. Фаза 3 клиничких истраживања показала је високу заштиту против тешких облика COVID-19 инфекција: 95% за Pfizer/BioNTech и 94% за Moderna-у. Follow-up студије су показале да имунитет кратко траје, па су потребне додатне, “booster” дозе. Показано је да вакцине спашавају животе и спречавају тешку клиничку слику. О добитницима: Каталин Карико је мађарска биохемичарка. Докторирала је на Универзитету у Сегедину, а истраживања је наставила на Институту за биохенију Центра за биолошка истраживања и Универзитету Темпл. Од 1990. године се бави истраживањем генске терапије иРНК на Универзитету у Пенсилванији. Дру Вајсман је амерички лекар и професор имунологије на Универзитету у Пенсилванији. Докторирао је на Универзитету у Бостону. Године 1997. започиње истраживања РНК и биологије урођеног имунског система на Универзитету у Пенсилванији, где касније постаје и професор. Аутор: Ања Станојловић